L’U.S. Sestese Calcio è stata fondata nel lontano 1913 e fino allo scoppio del secondo conflitto mondiale, ha partecipato a campionati regionali ed interregionali.
Il campo di gioco era allora situato sulle rive del fiume Ticino, accanto al ponte di ferro che unisce la sponda lombarda a quella piemontese.
Dopo il bombardamento del ponte, da parte degli Alleati, la Società, avendo perso le strutture di gioco, è stata costretta a sciogliersi ed a rimanere inattiva fino al 1966 quando un gruppo di ex giocatori e dirigenti, ha sentito il bisogno di riportare a Sesto Calende il gioco del calcio.
Si è partiti, così, dalla 3^ categoria con una squadra composta interamente da giocatori Sestesi ed in pochi anni sono stati scalati i vari campionati fino a raggiungere la Serie D.
Oltre alla Prima squadra, fino dal 1967, la U.S.S.C. ha costituito un importante settore giovanile (negli anni 60/70 denominato N.A.G.C.)  che nel corso degli anni ha saputo conquistare un posto rilevante a livello regionale e provinciale, formando giovani che nel corso degli anni si sono distinti e si stanno distinguendo, a tutti i livelli dilettantistici.
Nel 1984 venne inaugurato il nuovo centro sportivo intitolato ad Alfredo Milano, giocatore simbolo della Sestese dei tempi d'oro.
Il 25/06/1989 avvenne il cambio denominazione in “UNIONE SPORTIVA SESTESE CALCIO”.
Nel recente passato, il 22/04/2007 la US SESTESE, allenata da Mario Belluzzo conquista la storica promozione in serie D.
Nella stagione 07/08, prima sotto la guida di Mario Belluzzo poi di Alessandro Oliva, la Sestese raggiunge l'insperata salvezza dopo la doppia sfida ai play out contro il Merate: (vittoria 2 - 0 in trasferta e pareggio 1 - 1 in casa sotto un diluvio universale)
Nella stagione 08/09, la Sestese guidata da Mister Fiorenzo Roncari, raggiunge il punto più alto nella sua storia recente, concludendo il campionato di Serie D alla terza posizione a pari merito con la Colognese, e proprio contro i bergamaschi, disputerà i play-off per la salita nei professionisti. Nella sfida secca, avranno la meglio i bergamaschi vincendo 2 a 1 dopo il vantaggio sestese ad opera del bomber argentino Miguel Angel Magnoni.
La stagione 09/10 segna la fine del sogno della Sestese: guidata da Mister Roncari prima e da Massimo Enfi poi, dopo la doppia sfida play-out contro il Borgosesia, la Sestese esce sconfitta e retrocede in Eccellenza.
Stagione 10-11: La Sestese guidata da Roberto Frino, dopo un avvio a fasi alterne, nel girone di ritorno, sotto la guida di Mister Dossena, risale velocemente la classifica con una serie di risultati utili  e raggiunge la salvezza matematica con alcune giornate di anticipo.
Stagione 11-12: Sempre sotto la guida di Mister Dossena, la Sestese arriva terza in campionato, e disputa i play off di Eccellenza contro l'Inveruno, perdendo la gara unica in trasferta. In questa stagione, grandi soddisfazioni arrivano dalla Coppa Italia: infatti la Sestese arriva addirittura in Finale Regionale contro il Caravaggio, perdendo solo ai calci di rigore, dopo una splendida prestazione.
Stagione 12-13: Ancora una grande stagione per la Sestese: 3° posizione in campionato dietro Inveruno e Solbiasommese, con  ben 67 punti e solo 29 reti subite (miglior difesa del girone). Ai play off i ragazzi di Dossena passano il primo turno vincendo 1 a 0 contro la Pro Vigevano Suardese e superano 2 a 1 in trasferta la Solbiasommese, aggiudicandosi la finale regionale dopo una partita entusiasmante.
Nella fase Nazionale, doppia sfida contro l'Union Ripa la Fenadora società Veneta di Seren Del Grappa (BL): sia all'andata che al ritorno finisce 1 a 0 per i Veneti e la Sestese viene eliminata.
Ancora ottimo il cammino In Coppa Italia dove la Sestese raggiunge la semifinale regionale ma perde la sfida contro l'Inveruno  (pareggio 1 a 1 in casa e sconfitta 2 a 0 in trasferta).
Stagione 13-14: Buon piazzamento in campionato( 6° posto) ancora sotto la guida di Giorgio Dossena, mentre questa volta il cammino in Coppa Italia finisce a Settembre, nel difficile triangolare con Legnano e Verbano.
Stagione da ricordare per i Festeggiamenti del CENTENARIO di fondazione della Società (11-11-1913), con tantissimi eventi durante l'anno e la grande festa finale del 15 Novembre 2013.
Stagione 14-15: Ancora un ottimo sesto posto in classifica, sotto la guida del neo allenatore Massimiliano Ranoia. Posizione meritevole soprattutto in considerazione della giovane età media della formazione schierata durante l'anno, che vale alla Sestese il 1° posto in tutta la Lombardia nella speciale classifica "Premio  Giovani in Campo" cat. Eccellenza
Stagione 15-16: Ancora una squadra giovanissima per il confermato Massimiliano Ranoia, che dopo un inizio difficile, a Novembre 2015, rassegna le proprie dimissioni da allenatore della Prima Squadra. Subentra l'esperto Mister Massimo Rovellini a guidare i biancazzurri fino alla fine della stagione. Sestese salva ai Play out contro il Mariano ( 2 a 1 per la Sestese all'andata, 2 a 1 per il Mariano al ritorno, ma Sestese salva in virtù della migliore posizione in classifica generale).
Stagione 16-17: Sotto la guida di David Di Cesare, e con una squadra giovanissima, la Sestese paga di inesperienza nel girone di andata, per poi rimontare nel ritorno sotto la guida di Mister Fiorenzo Roncari, (già alla guida della Sestese in Serie D nelle stagioni 08/09 e e 09/10) e mantendendo la categoria.
Stagione 17-18: ancora con Mister Roncari, la Sestese si salva con diverse giornate di anticipo e vince, per il quarto anno consecutivo, il Premio Giovani.

Stagione 18-19: Coming soon....

Attualmente scendono in campo, ogni fine settimana, circa 300 calciatori suddivisi in 14 categorie:

1^ Squadra Eccellenza
Juniores Regionale
Allievi Regionali  A 
Allievi Regionali fascia B 
Giovanissimi provinciali
Giovanissimi Provinciali Fascia B
Esordienti  2 anno
Esordienti  1 anno
Pulcini  2 anno
Pulcini 1 anno
Primi Calci secondo anno
Primi Calci primo anno
Piccoli Amici 2012
Piccoli Amici 2013
.